W 1621 roku doszło do drugiego podziały krainy, w wyniku czego powstały księstwa Mecklenburg-Schwerin oraz Mecklenburg-Güstrow. W latach 1618-1648 Meklemburgia doznała wielu zniszczeń w czasie wojny trzydziestoletniej.
W 1628 roku Meklemburgię zajęły wojska cesarskiego dowódcy Albrechta von Wallensteina. Książęta meklemburscy zostali przez cesarza usunięci, a Wallenstein został mianowany na księcia, niezależnego od cesarstwa. Wprowadzone przez niego reformy zostały cofnięte, po jego zabójstwie w 1634 roku. Wismar wraz z wyspą Poel i urzędem Neukloster przypadły w wyniku pokoju westfalskiego z 1648 roku Szwecji. Książęta meklemburscy otrzymali biskupstwa Schwerin oraz Ratzeburg, którymi wcześniej władali, jako księstwo świeckie.