Die Reformation verändert die politische Macht im Land. Erster Bischofsadministrator wird Ulrich I. zu Mecklenburg. Die Klöster werden säkularisiert (Säkularisierung). Nur in Rostock, Malchow, Ribnitz und Dobbertin bleiben protestantische Frauenklöster erhalten. Streit zwischen den Fürsten stärkt die Ritterschaft. Im "Engeren Ausschuss" der Ritter- und Landschaft etabliert der Altadel eine Art Nebenregierung. Es beginnt der Ausbau repräsentativer Herrensitze und Parks. Güstrow wird 1555 Residenz und erhält ein Renaissanceschloss. Herzog Ulrich regiert dort fast 50 Jahre. Andererseits werden Bauern "gelegt" und leibeigen.
Die neue Kirchenordnung von 1552 gilt für Jahrhunderte. 1571 entstehen die Kirchenkreise Wismar, Güstrow, Parchim, Schwerin, Rostock und Neubrandenburg. Rostock und Wismar ziehen großen Gewinn aus dem Ostseehandel. Frühkapitalistische Verlags- und Manufaktursysteme erreichen die Städte nicht.