Am Ende der Agrarkonjunktur verdrängen die vergrößerten ritterschaftlichen Eigenwirtschaften östlich der Elbe die Bauernwirtschaften (Ritterschaft).
Die zweite Hauptlandesteilung 1621 teilt das Land in Mecklenburg-Schwerin und Mecklenburg-Güstrow. Der Dreißigjährige Krieg (1618–1648) verwüstet das Land. Die Belagerung kleiner Städte und die Einquartierung von Soldaten führen zum Ruin kleiner Handwerker und Händler. Die Landbevölkerung wird immer wieder Opfer marodierender Soldaten und Banden.
1628 erobert der kaiserliche Feldherr Albrecht von Wallenstein das Land. Der Kaiser erhebt ihn zum reichsunmittelbaren Herzog von Mecklenburg. Seine Reformen werden nach seiner Ermordung 1634 rückgängig gemacht. Wismar mit der Insel Poel und das Amt Neukloster fallen 1648 an Schweden.
Der Krieg lässt Künste und Wissenschaften verkümmern. Er führt zu einer Verrohung der Sitten. Aberglaube und Denunziation wegen Hexerei und Zauberei nehmen zu.